ד"ר סריד דויד, מומחה לאונקולוגיה ומנהל תחום אורולוגיה אונקולוגית, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי

פרופ' יוספוביץ עופר, מומחה בכירורגיה אורולוגית, מנהל המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי

בסוף שנת 2020 נרשמה קיטרודה (פמברוליזומאב) במשרד הבריאות בישראל לטיפול בחולי NMIBC בסיכון גבוה:

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk, non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) with carcinoma in situ (CIS) with or without papillary tumors who are ineligible for or have elected not to undergo cystectomy.

1. אילו מטופלים יכולים להרוויח מטיפול בקיטרודה במסגרת ההתוויה החדשה?

מדובר בקבוצת מטופלים הסובלים מסרטן שטחי בשלפוחית השתן שאינו חודר לשריר (non muscle invasive bladder cancer, NMIBC) בסיכון גבוה, בשלב Carcinoma In Situ (CIS), בין שיש להם גידולים פפילריים ובין שלא, שלא נראתה אצלם תגובה לטיפול בשטיפות של BCG לתוך השלפוחית והם מוגדרים כ-BCG unresponsive.

במילים אחרות, על אף טיפול נאות ב-BCG, חולים אלו חוו מחלה חוזרת (relapsing) או שנראתה אצלם עמידות לטיפול (refractory), ומחלתם נחשבת עמידה ל-BCGי[1].

2. על איזה צורך רפואי התוויה זו נותנת מענה?

גידולי שלפוחית השתן מתחלקים לגידולים שטחיים שאינם חודרים את שכבת שריר שלפוחית השתן (NMIBC) וגידולים מתקדמים יותר, החודרים את שכבת השריר (MIBC). מרבית גידולי שלפוחית השתן (כ-70%) מתייצגים בשלב מוקדם כגידולים שטחיים בלבד.

הטיפול בחולים אלו נקבע לפי רמת הסיכון שבה נמצא החולה. הטיפול העיקרי בחולה הנמצא בדרגת סיכון נמוכה הוא הסרה מקומית של הגידול בגישה אנדוסקופית – TURBT, ללא טיפול נוסף. הטיפול בחולים עם סיכון גבוה להתפתחות מחלה חודרת  שריר (High risk NMIBC) הוא כריתה מלאה של הגידול בגישה אנדוסקופית וטיפול משלים בשטיפות BCG לשלפוחית השתן. בחלק לא מבוטל מהמקרים (כ-30%-50%) טיפול זה אינו מצליח, וכתוצאה מכך מטופלים נדרשים לעבור כריתה מלאה של שלפוחית השתן (Radical Cystectomy, RC).

לכריתת שלפוחית השתן הכוללת כריתה של בלוטות הלימפה האגניות יש השלכות רבות על איכות חיי המטופלים והיא כרוכה בסיכון לא מבוטל לסיבוכים בעקבות הניתוח. חולים רבים שלא נראתה אצלם תגובה ל-BCG מסרבים לעבור את הניתוח או שאינם יכולים לעבור אותו. לפיכך ברור כי יש צורך רפואי במציאת פתרון חלופי, פתרון שיאפשר שליטה במחלה תוך סיכון מינימלי להחמרתה ולהפיכתה למחלה חודרת שריר או למחלה גרורתית, מה שאף יוביל לסגירת חלון ההזדמנויות לריפוי המחלה.

3. מה למדנו ממחקר Keynote 57?

מחקר KEYNOTE-057 בדק את יעילות הטיפול בפמברוליזומאב (Pembrolizumab) בקבוצת חולי NMIBC שלא נראתה אצלם תגובה ל-BCG, אשר סירבו לעבור ניתוח RC או שלא יכלו לעבור ניתוח כזה [2].

למדגם אשר תוצאותיו פורסמו זה מכבר, גויסו 96 חולים שסבלו מגידול שיטחי Carcinoma In-Situ, עם או בלי גידול פפילרי נוסף. המטרה הראשונית של המחקר (ה-primary endpoint) היתה שיעור ה-CR (הפוגה מלאה) בתום שלושה חודשים מתחילת הטיפול התרופתי. במחקר נמצא כי שיעור התגובה המלאה היה כ-40%. חשוב לציין כי מסך 96 המשתתפים, באף חולה לא נצפתה התקדמות  למחלה חודרת שריר או מחלה גרורתית בעודו מטופל בפמברוליזומאב. מכאן שחלון ההזדמנויות לכריתת שלפוחית השתן וריפוי מלא של המחלה נותר פתוח עבור כל המטופלים.

לאחר מעקב בן 28.4 חודשים, 36 (37.5%) מטופלים עברו כריתת שלפוחית. בתוצאות הפתולוגיה הסופית של מטופלים אלה נמצא כי אצל 33 לא חלה החמרה בשלב הפתולוגי והגידול לא חדר אל השריר (<pT2). בשישה מהמקרים לא נמצא גידול (pT0). אצל שלושה חולים בלבד נמצא גידול חודר שריר (≥pT2). יצוין כי אצל חולים אלו מלכתחילה לא נראתה תגובה לפמברוליזומאב וכי הזמן שחלף מהפסקת הטיפול עד הניתוח היה חודשיים או יותר.

הטיפול בפמברוליזומאב היה נסבל ובטוח לשימוש – שיעור תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה היה 12.7% בלבד, ולא נצפו מקרי תמותה כתוצאה מהטיפול. תופעות הלוואי השכיחות ביותר  היו עייפות (10.8%), גרד (10.8%) ושלשולים (10.8%). בקרב חולים שנראתה אצלם תגובה מלאה לטיפול, איכות החיים הקשורה לבריאות הייתה יציבה לאורך זמן (מתחילת המחקר ועד שבוע 51).

4. כיצד נכון לנהל את הטיפול האימונותרפי בחולי NMIBC?

במדינת ישראל מרבית הטיפולים באימונותרפיה, אם כי לא כולם, ניתנים במסגרת אשפוז יום אונקולוגי או במכוני האונקולוגיה השונים. במכונים אלה נצבר ניסיון עתיר שנים במתן טיפולים אימונותרפיים שונים, הכוללים גם פמברוליזומאב. ניסיון זה מאפשר ניהול מקצועי של תופעות הלוואי (אם מתפתחות) וקבלת טיפול באופן הבטיחותי ביותר. נוסף על כך, כלל חולי NMIBC מטופלים ונמצאים במעקב סדיר במרפאות האורולוגיות. המעקב כולל ביצוע בדיקות מעבדה, הדמיות ובדיקות ציסטוסקופיה תקופתיות לשם אבחון וטיפול מותאם בהמשך.

לפיכך, טיפול בפמברוליזומאב בקבוצת חולים זו מחייב גישה משולבת בין האונקולוגים והאורולוגים:

1. האורולוג המטפל יוגדר כ-case manager של המטופל, ויפנה אותו לקבלת טיפול בפמברוליזומאב במכון האונקולוגי.
2. הטיפול הסיסטמי והמעקב אחר תופעות הלוואי שלו יבוצעו במכון האונקולוגי.
3. המעקב הציסטוסקופי ייעשה במכון האורולוגי.

שיטת עבודה זו מחייבת תקשורת ושיתוף פעולה מלאים בין האורולוגים לאונקולוגים.

5. מה חשוב שהמטפל ידע לגבי אימונותרפיה, הטיפול בה והמטופל עצמו?

עבור אונקולוגים:

• חשוב שיכירו את התסמינים המתלווים פעמים רבות למחלה זו ויהיו ערים לכך שהטיפול לא בהכרח יתאים לכלל המטופלים, לדוגמה, למטופל הסובל מדיסאוריה קשה או מדימומים חוזרים.
• נוסף על כך, חשוב שיכירו את חשיבות המעקב ציסטוסקופי התכוף על מנת שיוכלו לזהות מבעוד מועד אם הטיפול נכשל ויש צורך בכריתת מוקדמת של השלפוחית.

עבור אורולוגים:

• חשוב שיכירו באופן מלא את פרוטוקול הטיפול ואת תופעות הלוואי.
• נוסף על כך, רצוי שיכירו את מנגנון הפעולה של פמברוליזומאב ואת תוצאות מחקר ה-KEYNOTE-057 כדי שיוכלו להעביר למטופלים את המידע בצורה מדוייקת.

פרופ' יוסיפוביץ:

מטופלים עם high risk NMIBC נמצאים במעקב שגרתי של האורולוג המטפל. חשוב שקהילת האורולוגים תכיר, מחד, את האפשרות לחסוך את כריתת שלפוחית השתן בחלק ממטופלים אלו, ומאידך, את הצורך בשינוי מהיר של הגישה הטיפולית משמרנית לרדיקלית ללא פגיעה בסיכויי הריפוי.

ד"ר סריד:

בשיתוף פעולה הדוק בין אורולוגים לאונקולוגים אפשר לסייע למטופלים רבים ולאפשר להם קבלת הטיפולים הנ"ל תוך כדי המשך מעקב אורולוגי צמוד בעת הטיפולים.  כך נוכל לשמור על בריאות המטופלים לאורך זמן ללא התפתחות מקומית לא רצויה של סרטן שלפוחית השתן וללא ניתוח רדיקלי של כריתתה.

זוהי בשורה נהדרת לקבוצת החולים המתאימים לגישה טיפולית זו. אנו האונקולוגים נשמח לשתף פעולה עם עמיתינו האורולוגים ולסייע לאזרחי המדינה הזקוקים לטפול חשוב זה

מקורות:

1. Kamat et al., J Clin Oncol. 2016;34(16):1935-1944
2. Balar et al., #5041, presented at ASCO 2020