מאת ד"ר דוד סריד, מנהל תחום אורולוגיה אונקולוגית במערך האונקולוגי, המרכז הרפואי איכילוב-תל אביב 

על פי נתונים אפידמיולוגיים מישראל (עדכון לרישום לאומי של סרטן שלפוחית השתן, 1996-2018) (1), סרטן שלפוחית השתן הוא החמישי בשכיחותו בישראל ושכיח יותר בגברים בהשוואה לנשים, בין היתר בשל הקשר החזק שבין עישון לבין היארעות המחלה. מחלה זו מופיעה לרוב בעשור השישי או השביעי לחיים. עישון ממושך הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר למחלה.

בשנת 2019 אובחנו 1,791 חולים בסרטן שלפוחית השתן, מתוכם 51% (918 חולים) עם סרטן חודרני (נתוני רישום סרטן לאומי לשנת 2019). בשנת 2018 נפטרו בישראל 401 חולים בשל סרטן שלפוחית השתן, 77% מהם גברים. שיעור התמותה בגברים גבוה פי ארבעה ויותר בהשוואה לנשים.

שיעור הישרדות במחלה נמצא בקורלציה לשלב המחלה - שיעור התמותה עולה ככל שהסרטן מפושט יותר. בגילוי מוקדם של המחלה, ההישרדות לחמש שנים טובה – 96%. בחולים עם סרטן דרכי שתן גרורתי (mUC), מהלך המחלה אלים הרבה יותר ושיעור התמותה עולה בצורה דרמטית. הישרדות חציונית היא כ-14 חודשים בלבד. שיעור הישרדות לחמש שנים בנוכחות גרורות מרוחקות עומד על 8.9% על פי SEERי(2).

קו טיפול ראשון

חולים אשר יכולים לקבל ציספלטין שורדים יותר. בחולים אלה, הטיפול הראשוני המועדף, המהווה סטנדרט עולמי, הוא טיפול כימותרפי המבוסס ציספלטין. הכימותרפיה הנ"ל ניתנת לרוב בארבעה עד שישה מחזורי טיפול (3). לאחר מכן היה נהוג להפסיק בטיפול ועם התקדמות המחלה לעבור לקו טיפול שני באימונותרפיה. כיום, בחולה שמחלתו לא התקדמה בטיפול בקו ראשון כימותרפי (Platinum based Chemotherapy), הסטנדרט הטיפולי המקובל הוא טיפול אחזקה עם אימונותרפיה Avelumab.

טיפול אחזקה עם Avelumab

הטיפול ב-Avelumab שיפר משמעותית את הישרדות המטופלים שהיו בקבוצת הטיפול האחזקה לעומת טיפול תומך עד התקדמות, כאשר שיעור המטופלים ששרדו לאחר 30 חודשים היה 43% בקבוצת ה-Avelumab לעומת 33% בקבוצת הביקורת, עם הישרדות חציונית של 23.8 חודשים לעומת 15 חודשים. מחקר זה הוביל לאישור טיפול אחזקתי ב-Avelumab על ידי ה-FDA וגישה זאת אומצה כטיפול מקובל בסרטן כיס שתן גרורתי (4).

חולים בקו ראשון שאינם מתאימים לקבל ציספלטין הוגדרו כ-Cisplatin Ineligible. כ-40%-50% מהחולים אינם יכולים לקבל טיפול בציספלטין לאור פוטנציאל תופעות הלואי הגבוה של התרופה הנ"ל (5). אופציות הטיפול עבורם הן:

משלב Carboplatin-Gemcitabine. יעילות משלב זה הוכחה במחקר EORTC שבדק את יעילות משלבי קרבופלטין ב-238 חולים עם אי ספיקת כליות ודרגת תפקוד נמוכה. נמצאה תגובה של 40% לטיפול. משלב קרבופלטין-גמציטבין נסבל טוב יותר מהאחרים והיה בעל יעילות דומה. יעילות זו נתמכת גם בעבודות אחרות. בעבודה פאזה 2 שבדקה יעילות המשלב קרבופלטין-גמציטבין נצפתה תגובה כוללת של 38%, זמן חציוני להתקדמות מחלה 5.8 חודשים וזמן הישרדות חציוני של 9.3 חודשים בלבד (6-7).

תרופות מסוג מעכבי PDL1י(Programmed cell death ligand 1) - ההתוויה של משרד הבריאות לטיפול עם מעכבי PDL1 בקו ראשון בחולים עם סרטן גרורתי של דרכי השתן או מתקדם מקומית היא:

• Pembrolizumab – למטופלים שאינם יכולים לקבל ציספלטין שהגידול מבטא רמות CPS מעל 10 או שאינם יכולים לקבל כל כימותרפיה מבוססת פלטינום ללא התייחסות לסטטוס CPS. התגובה לטיפול ב-pembrolizumab בקו הראשון בחולים שלא יכלו לקבל ציספלטין, נבדקה במחקר KENOTE-052. שיעור התגובה היה 29%. תגובה חלקית 22%, תגובה מלאה 7% (8).
• Atezolizumab – למטופלים שאינם יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת ציספטין והגידול שלהם מבטא רמות PDL1>5. התגובה הכללית ל-Atezolizumab במחקר פאזה 2 IMvigor210 היתה 23%, 6% הגיבו תגובה מלאה, 9% תגובה חלקית.

טיפולים אחרים – מחקרים קליניים, טיפול תומך (9).

התקדמות בגישה הטיפולית בקו הראשון

לאחרונה אישר ה-FDA אופציה טיפולית נוספת לחולים אלה עם la/mUC שאינם יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת על ציספלטין, הכולל משלב טיפולי בין Enfortumab Vedotinי(EV) + Pembrolizumabי(P).

קיים רציונל ביולוגי חזק שתומך  בשילוב של ADCי(Antibody Drug Conjugate) עם אימונותרפיה כדי לשפר את תוצאות הטיפול. ADCs מתקשרים עם תאים סרטניים ותאי מערכת החיסון על ידי יצירת מנגנונים כגון מוות של תאים אימונגניים, ציטוטוקסיות תלוית נוגדנים והפעלת תאים דנדריטיים, ובסופו של דבר מספקים סינרגיה פוטנציאלית עם אימונותרפי. הם מגבירים את החדירה של תאי T למיקרו-סביבה של הגידול, בעוד שמעכבי מחסום חיסוני (Checkpoint Inhibitors), כדוגמת pembrolizumab, ממריצים מחדש תאי T  מותשים. בכך משתפרת התגובות החיסוניות האנטי-סרטנית (10).

יעילות הטיפול ב-EV+P בחולים שאינם יכולים לקבל ציספלטין נבדקה במחקר EV-103. תוצאות מעודכנות של המחקר פורסמו בכנס ASCO האחרון ביוני 2022. במחקר השתתפו 151 חולים אשר טופלו באופן רנדומלי ב-EV+P (76 חולים) או EV (73 חולים). כעבור 12 חודשי טיפול: 80% החולים שקיבלו משלב  EV+P היו בחיים; 55% מהחולים שקיבלו משלב EV+P  שרדו ללא התקדמות מחלה; 64% מהחולים שקיבלו משלב EV+P עדיין הגיבו לטיפול. חציון הישרדות כללית, הישרדות ללא התקדמות ותגובה עדיין לא התקיימו בשלב זה של המחקר. המחקר ממשיך להתקיים (11).

פרופיל הבטיחות של הטיפול

תופעות הלואי השכיחות ביותר (הופיעו ב-20% מהחולים ומעלה) בחולים שקיבלו משלב EV+P היו: עייפות, פריחה, נוירופתיה פריפרית, נשירת שיעור, ירידה במשקל, גרד, ירידה בתיאבון, שלשולים, בחילות, אנמיה, יובש בעיניים ועור יבש; תופעות עוריות – 67%; נוירופתיה פריפרית – 60%; תופעות עיניות – 26%; היפרגליקמיה - 14%. תופעות לוואי חמורות הופיעו ב-23% מחולים שקיבלו EV+P וב-15% מהחולים שקיבלו EV. תופעות לוואי שהובילו למוות – 3.9% במשלביEV+P: דלקת ברקמת הריאה, אי ספיקה נשימתית, אלח דם וב-2.7% בזרוע EV.

בחודש מאי 2023 בוצע עדכון בהנחיות NCCN לטיפול בסרטן דרכי השתן. על סמך עדכון זה, הטיפול במשלב Enfortumab vedotin + Pembrolizumab הוא אופציה מועדפת בחולים עם סרטן מקומי מתקדם או גרורתי של דרכי השתן, אשר אינם יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת על ציספלטין כקו טיפול ראשון (12).

מחקר פאזה שלישית EV-302 התקיים אך טרם פורסמו תוצאתיו. המחקר הוא מחקר רנדומלי גלובלי רב מרכזי שבו נבדקת יעילות המשלב EV+P בחולים עם la/mUC אשר יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת ציספלטין. המחקר התקיים גם ב-11 מרכזים בארץ ותוצאותיו יתפרסמו בקרוב. יש לציין כי משלב זה נבחן היום באופן רחב גם במספר מחקרים קליניים בשלבים טרום ניתוחיים. מרכזים רבים בארץ משתתפים כעת במחקרים האלה.

יעילות Enfortumab vedotinי(EV) בחולים שנחשפו לשני קווי טיפול קודמים

מחקר EV-301 אשר בחן יעילות של Enfortumab vedotin היה ניסוי אקראי, שלב III מבוקר פתוח, שכלל מטופלים עם קרצינומה אורותליאלית מתקדמת מקומית או גרורתית שקיבלו כימותרפיה קודמת המבוססת על פלטינום והתקדמות מחלה במהלך או אחרי טיפול במעכבי  PD-1/L1. המטופלים שגויסו חולקו באקראי באופן של 1:1 כדי לקבל Enfortumab vedotin 1.25 מ"ג/ק"ג בימים 1, 8 ו-15 של כל מחזור של 28 יום, או כימותרפיה סטנדרטית שנבחרה על ידי החוקר, עם Docetaxel,יPaclitaxel או Vinflunine.

מטרה עיקרית של המחקר היתה להוכיח הארכת תוחלת החיים בקבוצה שקיבלה EV עם מספר מטרות המשניות כולל PFS שהוערך על ידי חוקרים לפי RECIST v1.1, כמו גם בטיחות וסבילות.

המחברים חולקו באקראי: 608 חולים עם UC מתקדם מקומי או גרורתי ל-EV (n=301) או כימותרפיה (n=307). נכון לנתונים מ-30 ביולי 2021, התרחשו 444 מקרי מוות (EV,יn = 207; כימותרפיה, n = 237). כבר באנליזה הסטטיסטית הראשונה המתוכננת מראש המחקר השיג את מטרתו ותוצאתו פורסמו בעיתון NEJMי(13).

בפרסום עדכני של המחקר ב-ASCO 2022 עם מעקב חציוני של 23.75 חודשים, שרידות חציונית היתה ארוכה משמעותית בקרב חולים שקיבלו EV (12.91 חודשים) בהשוואה לכימותרפיה (8.94 חודשים), הבדל של 3.97 חודשים והפחתה של סיכויי תמותה ב-30% (HR-0.704). הנתונים המעודכנים האלה למעשה מאשרים את כל הנתונים המקוריים של הפרסום הראשון ב-NEJM עם שיפור של כ-10% בהישרדות לשנתיים עבור חולים שטופלו ב-EVי(14).

בנוסף, היתרון בשרידות בקבוצה של EV נשמר ברוב תת הקבוצות שצוינו מראש. חל שיפור גם בזמן להתקדמות המחלה (PFS) אשר השתפר באופן משמעותי עם EV (חציון 5.55 חודשים) לעומת כימותרפיה (חציון 3.71 חודשים) (HR = 0.632)

שיעור התגובה לטיפול היה גבוה, כאשר 40.6% הגיבו לטיפול בזרוע המחקר לעומת 17.9% בזרוע הכימותרפיה. התגובה לטיפול בדרך כלל הינה מוקדמת ובמרבית החולים נצפתה כבר בהדמיה הראשונה, לאחר שמונה שבועות.

יתרה מכך, שיעורי תופעות לוואי הקשורות לטיפול (TRAEs;י93.9% לעומת 91.8%), כולל TRAEs רציני (22.6% לעומת 23.4%), היו דומים בין זרועות הטיפול. TRAEs בדרגה גבוהה (דרגה ≥3) התרחשו ב-50% מהחולים בשתי הקבוצות. תופעות הלוואי אינן חמורות בדרך כלל וכוללות פריחה מפושטת, נימול באצבעות )נוירופתיה פריפרית(, עלייה בערכי סוכר ובחילות (14). תופעות אלו משתפרות עם הפסקות הטיפול. ניהול מקצועי והשגחה צמודה על מטופלים (במיוחד בשלושה חודשים הראשוניים) מאפשרים זיהו מוקדם של תופעות הלוואי וטיפול יעיל יותר בהם.

יש לציין, איכות החיים נשמרה במהלך הטיפול במחקר עם חולים שקיבלו Enfortumab vedotin. לחולים שטופלו ב-Enfortumab vedotin היו הפחתות מובהקות סטטיסטית בתסמיני כאב בהשוואה לחולים שטופלו בכימותרפיה, אולם לחולים שטופלו ב-Enfortumab vedotin היה ירידה משמעותית יותר בתיאבון. יותר מטופלים אישרו באופן מובהק שיפור ברוב התחומים, עם שיפורים בעלי משמעות קלינית גבוהים פי 1.6 עד פי 2.7 בכל ציוני התפקוד ורוב הסימפטומים (15).

עבודה חשובה של REAL WORLD DATA  מ-23 מרכזים באירופה סיכמה את יעילות Enfortumab Vedotinי(EV) ב-125 חולים. התוצאות היו דומות לתוצאות מניסויים קליניים של פאזה 3 לגבי הבטיחות והיעילות של טיפול זה (16).

לסיכום, נכון להיום, Enfortumab Vedotinי(EV) הוא הטיפול היעיל ומאריך חיים תוך כדי שמירה על איכות החיים עבור מטופלים עם מחלה מסכנת חיים שמיצו את אפשרויות הטיפול הקיימות בקווים הקודמים. התרופה מציגה את יעילותה הרבה בקווים מוקדמים יותר של מחלה, במיוחד בשילוב עם אימונותרפיה (Pembrolizumab). בשנים הקרובות צפויים פרסומים רבים בנוגע ליעילות התרופה בקווים המוקדמים עם פוטנציאל להפוך ל-SOC החדש.

*הכתבה בחסות חברת אסטלס וללא מעורבות בתכנים ואינה מהווה תחליף לייעוץ רפואי

ספרות:

1. עדכון הרישום הלאומי לסרטן לקראת יום הסרטן הבינלאומי 2021: סרטן שלפוחית השתן 1996-2018

2. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer

3. Bladder cancer ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Powles T, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Annals of Oncology (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.11.012

4. Powles, S.H. Park, E. Voog, C. Caserta, B.P. Valderrama. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020; 383:1218-30. September 18, 2020.

5. Galski et al. Treatment of Patients With Metastatic Urothelial Cancer “Unfit” for Cisplatin-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 29:2432-2438. 2011 by American Society of Clinical Oncology

6. De Santis et al. Randomized Phase II/III Trial Assessing Gemcitabine/Carboplatin and  Methotrexate/Carboplatin/ Vinblastine in Patients with Advanced Urothelial Cancer Who Are Unfit for Cisplatin-Based Chemotherapy: EORTC. J Clin Oncol 30:191-199 2011

7. Bamias Et al. The Combination of Gemcitabine and Carboplatin as First-Line Treatment in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma. 2005 American Cancer Society DOI 10.1002/cncr.21604 Published online 7 December 2005

8. Keytruda Spc MOH approved

9. Tecentric Spc MOH approved

10. Nicolo et al. Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives. Cancer Treatment Reviews. Volume 106, May 2022, 102395

11. Friedlander T et al. Poster Presentation at 2023 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2023; Abstract #4568

12. NCCN guidelines Bladder Cancer Version 3.23 — May 23. Available at pdf (nccn.org).

13. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. Thomas Powles, et al. N Engl J Med 2021; 384:1125-1135.

14. ASCO 2022: Long-Term Outcomes in EV-301: 24-Month Findings From the Phase 3 Trial of Enfortumab Vedotin Versus Chemotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. Presented by: Jonathan E. Rosenberg, MD

15. ASCO 2021: Quality of Life, Functioning, and Symptoms in Patients with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma from EV-301: A Randomized Phase 3 Trial of Enfortumab Vedotin vs Chemotherapy. Presented by: Ronac Mamtani, MD, MSCE Assistant Professor of Medicine at the Hospital of the University of Pennsylvania

16. Zschäbitz S et al. Enfortumab Vedotin in Metastatic Urothelial Carcinoma: Survival and Safety in a European Multicenter Real-world Patient Cohort. Eur Urol Open Sci. 2023 May 17;53:31-37. doi: 10.1016/j.euros.2023.04.018. PMID: 37441344; PMCID: PMC10334227.